Текст уведомления здесь
Мозг дрозофилы в нанометровом разрешенииDiscover Magazine / Youtube

Умри, нейрон

Ученые предположили, что гибель нервных клеток может идти нам на пользу

«Нервные клетки не восстанавливаются», — предупреждает реклама. «Нужно срочно придумать, как лечить нейродегенеративные заболевания», — паникуют врачи. «А мухи, у которых отмирают нейроны, чувствуют себя лучше! — сообщает новая статья в Cell Reports. — Может, это и для людей неплохо?» Ученые обнаружили, что нервные клетки бьются насмерть друг с другом за место в мушиной голове. А помогая ослабшим нейронам умереть, мы увеличиваем шансы сильных и здоровых на победу.
Добавить в закладки
Комментарии

Война всех против всех

Многоклеточный организм часто сравнивают с государством: отдельные особи-клетки заключили общественный договор, чтобы равномерно распределять ресурсы и эффективно защищаться от врагов. Поэтому клетки строго соблюдают основные законы: не размножаться, если рядом нет свободного места; не есть больше, чем требуется; выделять вещества (факторы роста), поддерживающие жизнь соседей. Считается, что до рукоприкладства у добросовестных клеток дело не доходит  — для этого есть специальные стражи порядка, клетки иммунитета, которые единственные имеют право стрелять на поражение.

Однако в 70-х годах испанские ученые, изучавшие развитие мушки дрозофилы, обнаружили, что не все так ладно в клеточном государстве. Ученых интересовал ген minute, кодирующий один из рибосомных белков. Мутации в одной из копий гена сильно замедляют синтез белка, а клетки с мутациями в обеих копиях нежизнеспособны. Ученые обнаружили, что сами по себе клетки  — частичные мутанты  — развиваются нормально, но если их смешать со здоровыми клетками, то они не выдерживают конкуренции и исчезают из популяции. Этот феномен назвали клеточной конкуренцией (cell competition).

Клеточная конкуренция не похожа на классическую дарвиновскую борьбу за существование. Победители в естественном отборе просто оставляют больше потомков, чем проигравшие.

Клеточная конкуренция же еще суровее — здесь побежденного могут просто уничтожить на месте, не дожидаясь, пока его потомки растворятся в популяции победителей.

За 40 с лишним лет ученым удалось поймать на месте преступления множество типов клеток: не только в мухах, но и в млекопитающих, не только зародышевые, но и взрослые, относящиеся к самым разным тканям. Судя по всему, это некоторый универсальный механизм клеточного взаимодействия. И то, что кажется нам цивилизованным сообществом, на деле оборачивается подковерной войной всех против всех.

Клеточный триатлон

Мы до сих пор не знаем наверняка, чем именно меряются клетки в ходе соревнования. Судя по мутациям, которые заставляют их чаще выигрывать или проигрывать, можно предположить, что состязаться они могут в трех дисциплинах.

  1. Плодовитость. Чем клетка активнее размножается, тем больше шансов на победу. Впрочем, сам по себе рост не всегда приводит к уничтожению соседей. Вероятно, дело в каком-то параметре, связанном с ростом,  — например, скорости синтеза белка или обмена веществ.

  2. Ораторское искусство, или активность сигнальных путей. Большинство сигнальных белков, участвующих в развитии (BMP, WNT и др.), дают клеткам преимущество в соревновании: чем их больше, тем лучше клетки выживают. Однако не очень понятно, как отделить этот «демагогический» параметр от общей интенсивности обмена веществ.

  3. Внешний вид клетки, а точнее — ее полярность. Это что-то вроде конкурса красоты: клетки правильной, аккуратной формы, с четко выраженными полюсами, выживают, а неаккуратные клеточные «кляксы» гибнут. Но, в отличие от модельных стандартов, форма клеток напрямую связана с их жизнеспособностью: полярность свидетельствует о четкой организации цитоскелета и распределении органелл по клетке, а расплывчатая форма часто связана с излишней подвижностью и опухолевой трансформацией.

Возможно, в разных типах тканей клетки соревнуются по разным параметрам, а где-то — и по всем трем сразу. Единственное, что мы знаем наверняка, — состязаются только клетки одного типа, на другие группы эта борьба не распространяется. Грубо говоря, нервные клетки воюют с нервными, а клетки крови в ходе этого никак не страдают. Поэтому мутации, губящие клетку в нервной ткани, могли бы оказаться, наоборот, преимуществом в мышечной.

Нет у нас и однозначной картины того, как именно клетки подставляют подножки своим коллегам. Вероятно, в конкретных случаях работают разные механизмы, а общий список подлостей выглядит так.

  1. Захватить всю еду. Более активные клетки могут поглощать больше ресурсов и факторов роста, оставив соседей ни с чем.

  2. Выслать в ссылку. При скоплении клеток в ткани победители механически выдавливают побежденных из строя или «затаптывают» до смерти (в прямом смысле слова — под давлением победителей в побежденных клетках начинается апоптоз).

  3. Без церемоний сожрать. Этим способом часто пользуются беспринципные раковые клетки, обволакивая неудачливых соседей и постепенно поглощая их целиком.

  4. Блэкджек по-крупному. Клетки выставляют на свою поверхность белки, которые распознают их соседи. Один такой белок дрозофилы называетcя FLOWER — это кальциевый канал, который существует в нескольких изоформах. От соотношения изоформ у соседних клеток зависит их судьба: если у тебя больше Flowerubi, чем у соседа, то ты победил и живешь. А если больше FlowerLose-A и FlowerLose-B, то это проигрыш и апоптоз.

И вновь продолжается бой

Несмотря на кажущуюся жестокость, клеточная конкуренция — неизбежный элемент большинства процессов в тканях. Например, в ходе развития зародыша полезно уничтожить клетки с низким уровнем обмена веществ или опасными мутациями. Зародыши часто бывают мозаичны, то есть отдельные клетки отличаются друг от друга, например количеством хромосом (это называют анеуплоидией). В таких случаях лучше избавиться от них в самом начале, чем ждать, пока из них вырастет плохо работающий орган, и из-за этого умереть.  

Во взрослом организме клеточная конкуренция позволяет избавиться от сломанных или внезапно мутировавших клеток, то есть мешает тканям стареть. Новые клетки, ближайшие потомки стволовых клеток, например, в тимусе мышей, оказываются более жизнеспособными и постепенно вытесняют старые, тем самым обновляя ткань тимуса.

То же самое происходит и при регенерации: если подсадить в ткань новые клетки, они будут не только заращивать дырки, но и добивать старые.

Но есть и ситуации, в которых клеточная конкуренция играет не столь однозначную роль, и это опухоли. С одной стороны, сам механизм соревнования позволяет законопослушным соседям по-тихому уничтожить мутантные клетки на ранних стадиях превращения в раковые, когда иммунная система до них еще не добралась. Если этот процесс нарушить, как происходит, например, у мышей при ожирении, то опухоли развиваются чаще. С другой стороны, если опухолевая клетка окажется быстрее (например, если первую мутацию в ней соседи не заметили, а потом появилась вторая, более агрессивная), то она сама может оказаться агрессором и развязать войну с окружающими, расчищая для себя место или просто выдавливая их из ткани.

Падающего подтолкни

В поисках новых случаев клеточной конкуренции ученые, теперь уже португальские, добрались наконец до мозга. Они работали с дрозофилами, которые экспрессировали человеческий бета-амилоид — белок, накапливающийся в нервной ткани при болезни Альцгеймера. Обычно скопление бета-амилоидов приводит к нейродегенерации, но точный механизм гибели клеток пока не ясен. Ученые предположили: возможно, и здесь замешана клеточная конкуренция? Если так, то больные нервные клетки погибают от «рук» своих более здоровых соседей, а значит, весь процесс скорее благоприятен для мозга, чем вреден.

В начале эксперимента больные Альцгеймером мушки чувствовали себя неважно: они теряли долгосрочную память и испытывали проблемы с координацией. В то же время в их мозге шла ожесточенная битва: клеточные клоны, экспрессировавшие бета-амилоид, кроме этого несли на себе «неудачливые» белки FlowerLose-B и azot (вторая «черная метка» для соревнующихся клеток) и часто умирали. Когда же производство этих белков заблокировали, гибель нейронов в мозге прекратилась. Видимо, там действительно разворачивалась клеточная конкуренция.

Мозг дрозофилы из эксперимента португальских ученых. Красные точки — нейроны, которые будут убиты для лучшего функционирования всего мозга насекомогоDina Coelho (CCU)

Однако попытки разнять дерущихся и предотвратить их гибель закончились печально. У мух с заблокированным белком azot нейродегенерация лишь усилилась, а количество вакуолей в нейронах (признак дегенерации) выросло на 57%. Когда же вдобавок к этому ученые запретили в клетках апоптоз полностью, то нервная система начала разрушаться еще быстрее. Спасти больных Альцгеймером мушек удалось только с помощью дополнительной, третьей копии гена azot: клетки начали соревноваться еще агрессивнее, «слабые» — умирать еще чаще, однако нейродегенерация в целом при этом замедлилась. Восстановились заодно память, способность к поведению и двигательные способности.

Неожиданный поворот сюжета, обнаруженный в мозге дрозофилы, ставит нас перед вопросом: как быть теперь с людьми?

Если удастся доказать, что в мозге, например, мыши, больной Альцгеймером, также разыгрывается битва между поврежденными и здоровыми нейронами, нам придется признать, что гибель нервных клеток скорее полезна, чем вредна. В то же время лекарства, которые сейчас рассматривают в качестве кандидатов в борцы с нейродегенерацией, напротив, апоптоз блокируют. Значит ли это, что нам придется радикально изменить стратегию и начать добивать нейроны вместо того, чтобы спасать?

Добавить в закладки
Комментарии
Вам понравилась публикация?
Расскажите, что вы думаете, и мы подберем подходящие материалы
Фрагмент Королевских ворот в Хаттусу, столицу Хеттской империиStylone / Фотодом / Shutterstock

Бронзовый коллапс, или Куда делись все эти люди

Чем был вызван кризис средиземноморских цивилизаций три тысячи лет назад

В конце второго тысячелетия до нашей эры в Греции и на Ближнем Востоке — в Месопотамии, в Древнем Египте, в Сирии, в Малой Азии — творились очень странные дела. Великие царства бронзового века одно за другим уходили в небытие, из ниоткуда появлялись новые народы, хроники повествовали о нашествиях, голоде и прочих бедствиях. Историки долго предпочитали винить во всем «народы моря», но теперь, благодаря археологическим данным, полученным в последние годы, у нас, кажется, есть основания иначе отвечать на вопрос, кто виноват в коллапсе «бронзовых» цивилизаций.
Добавить в закладки
Комментарии

Как рассказывает профессор Эрик Клайн из Университета Джорджа Вашингтона, директор Капитолийского археологического института, автор книги «1177 BC: The Year Civilization Collapsed», Средиземноморье позднего бронзового века представляло собой мир, очень похожий на современный, — глобализованное пространство с торговыми нитями, опутавшими всю ойкумену, то есть все страны, составлявшие на тот момент европейскую цивилизацию.

Торговые и культурные связи второго тысячелетия до нашей эры обеспечивали единый высокий технологический уровень городов Греции и Ближнего Востока во всем: в кораблестроении, в архитектуре, в обработке металлов. Чтобы показать протяженность и устойчивость торговых путей бронзового века, достаточно сказать, что олово для выплавки бронзовых изделий поступало, скорее всего, из Афганистана, а медь брали на Кипре.  Города были оснащены системами водоснабжения, инженерный уровень которых античным грекам тысячу лет спустя и не снился.

Все это откатилось назад со страшной скоростью в кратчайшие по меркам истории сроки, чтобы сбросить с древнего мира бронзовый век и позволить ему войти в новый век — железный, в ту историю, которую мы изучаем в школе.

За относительно короткое время — в древнеегипетских надписях зафиксирован промежуток от 1207 до 1177 года до нашей эры — весь прекрасный бронзовый мир растворяется. Торговые связи рушатся. Из известных нам царств бронзового века в более-менее нетронутом виде остается Египет, который теряет контроль над Сирией и Палестиной. Вавилон и Ассирия сохраняют разве что локальное значение. Исчезает микенская цивилизация. Разрушена Троя. [ ... ]

Читать полностью

Чужие внутри нас (возможно, папины)

Оказывается, митохондрии все-таки могут наследоваться от отца. А чего еще мы не знаем о митохондриях?

До сих пор считалось, что митохондрии (вместе со своими ДНК и генетическими болезнями) передаются только по материнской линии. Но только что выяснилось, что митохондриальные мутации дети могут наследовать и от отца. «Чердак» рассказывает о том, как это обнаружили, и заодно вспоминает, чего еще мы не знаем о митохондриях.
Добавить в закладки
Комментарии

[ ... ]

Читать полностью

Ау, аутизм

Как в поисках причины аутизма ученые погружаются в омут больших данных и учатся растить мозги в пробирке

Еще недавно психические заболевания изучали в больницах, исследуя физиологию и поведение больных. Но когда такие исследования не дают ответов на ключевые вопросы, в дело вступают новые, часто далекие от реальных пациентов технологии. «Чердак» рассказывает, что удалось узнать о природе аутизма с помощью эпигенетических меток, больших данных и мозгов, выращенных в пробирке.
Добавить в закладки
Комментарии

Аутизм относится к той группе заболеваний, про которые мы чем больше узнаем, тем меньше понимаем  — психических. В отличие от неврологических болезней, например, болезни Альцгеймера или хореи Гентингтона, которые тоже приводят к отклонениям в поведении, психические заболевания зачастую не видны на уровне клеток и тканей.

Если какой-нибудь паркинсонизм с легкостью распознает гистолог, только взглянув на препарат мозга — на нем будут явно заметны органические повреждения нервной ткани, ведущие к гибели клеток — то мозг аутиста или шизофреника он «по фотографии»  диагностировать не сможет. И хотя это не значит, что лечить болезнь Альцгеймера мы умеем лучше, чем шизофрению, мы, как минимум, уже можем искать причину поражения ткани и способ с ней бороться.

В случае психических болезней повреждения мозга не органические, а функциональные. Их не видно в микроскоп.

О каждом таком заболевании мы обладаем множеством разрозненных фактов, которые с трудом складываются в общую картину и не помогают найти корень проблемы. Например, мы знаем, что у аутичных детей повышен уровень воспалительных маркеров в крови. Или что у них беднее состав кишечной микробиоты, чем у их здоровых сверстников. Но протянуть нить взаимосвязей между особенностями поведения, областями мозга, клетками и белками пока не удается. [ ... ]

Читать полностью