Текст уведомления здесь

Иммунный беспредел

Нобелевскую премию по физиологии и медицине присудили за терапию рака путем блокировки «тормозов» в иммунных клетках

Джеймс Эллисон и Таску Хондзё, лауреаты Нобелевской премии по физиологии и медицине 2018 года, независимо друг от друга открыли два похожих механизма, подавляющих активность иммунных клеток. Сейчас на их основе существуют шесть одобренных противоопухолевых препаратов: они «ломают тормоза» в клетках иммунитета и те бьются с раком, не слыша криков «стой» и просьб о пощаде. «Чердак» рассказывает, зачем организм человека тормозит собственный иммунитет, кому помогают «нобелевские» лекарства и при чем здесь блюз.
Добавить в закладки
Комментарии

Каждый год накануне нобелевской недели разворачивается битва экстрасенсов: ученые, журналисты и им сочувствующие соревнуются в увлекательной игре «угадай лауреата». Кто-то подсчитывает цитируемость статей, кто-то пытается оценить значимость открытий. Сегодня, в первом раунде нобелевской недели, победу празднуют те, кто делал свой прогноз с опорой на «эффект Матфея».

Почти всем нобелевским лауреатам в области физиологии и медицины, отмечали они, ранее присуждали премии Ласкера, Гэрднера, Олбани, Шо, Вулфа и Breakthrough Prize (премия, учрежденная Марком Цукербергом, Сергеем Брином и Юрием Мильнером). Из этого следовало, что наиболее вероятными кандидатами являются Джеймс Эллисон и Александр Варшавский, у каждого из них по пять из шести премий-предсказателей. В этой паре Варшавский — очень сложный кандидат, поскольку за работы в его области уже давали Нобелевскую премию в 2004 году, не включив его в список лауреатов. Таким образом, на выходе остается только Джеймс Эллисон.

Это пророчество согласуется и с другими любопытными закономерностями вручения Нобелевских премий по физиологии и медицине. Если посмотреть на лауреатов последнего десятилетия или двух, то видно, что практические и теоретические открытия чередуются примерно 2 через 2. Предыдущие две премии — 2016 и 2017 годов — были присуждены за открытие механизмов аутофагии (клеточного «самопереваривания») и циркадных ритмов. Значит, в этом году пришла очередь прикладных достижений быть оцененными по достоинству.

Давай, руби этого

В основе нобелевского открытия лежат две молекулы с непростой судьбой. Первая — CTLA-4 — была обнаружена еще в 1987 году на поверхности активированных Т-киллеров, группе Т-лимфоцитов, атакующих подозрительные клетки организма. Отсюда ее название — антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (cytotoxic T lymphocyte antigen 4). Некоторое время считалось, что CTLA-4 нужна для активации Т-клеток, но Джеймс Эллисон предположил, что все строго наоборот.

Каждая Т-клетка «заточена» на узнавание какого-то одного врага, антигена. В тканях нашего организма рассредоточены антиген-презентирующие клетки, такие молекулярные соглядатаи, которые ловят проплывающие мимо белки-антигены из окружающей ткани, выставляют их на свою поверхность и отправляются «докладывать обстановку» в лимфатические узлы, где показывают (презентируют) антигены Т-лимфоцитам.

«Доклад» фактически выглядит так: на поверхности Т-лимфоцита есть две похожие между собой «педали» — мембранных рецептора, на которые может нажать антиген-презентирующая клетка с помощью молекулы В7. Рецептор CD28 — это педаль газа; когда Т-клетка узнает (то есть связывает) свой антиген, она переходит в состояние боевой готовности и может размножаться или убивать клетки, несущие антиген-мишень. Эллисон же нашел педаль тормоза — это та самая молекула CTLA-4: если нажать на нее, Т-клетка переходит в подавленное состояние и атаковать никого не может.

Педали «газа» и «тормоза» очень похожи друг на друга. С какой именно свяжется антиген-презентирующая клетка, определяется случайным образом. Фактически происходит конкуренция между двумя педалями за нажимающую на них ногу. При этом тормозная педаль чаще выигрывает, потому что к ней «нога» В7 прилипает лучше — это позволяет избежать развития аутоиммунных заболеваний, которыми чревата любая гиперактивация иммунной системы.

В случае второй молекулы — PD-1 — конфуза с названием не возникло. Группа Таску Хондзё с самого начала обнаружила, что эта молекула запускает гибель клеток, отсюда и аббревиатура (PD — programmed death, т. е. программируемая смерть). Однако ее роль в иммунной системе стала понятна лишь семь лет спустя, когда обнаружилось, что у мышей, лишенных PD-1, развиваются симптомы, похожие на системную красную волчанку — известное аутоиммунное заболевание. Это позволило Хондзё заключить, что PD-1 запускает еще один механизм подавления иммунитета. Впоследствии оказалось, что молекула PD-1 по структуре похожа на CTLA-4 и CD28, а запускающий ее лиганд — PD-L1 — напоминает «ногу» В7. Однако между собой эти два механизма не связаны, это два независимых способа затормозить иммунную активность.

Вместе оба тормозных механизма получили название иммунных чекпоинтов (checkpoints), то есть контрольных точек в жизни иммунной клетки. В их честь названа музыкальная группа The Checkpoints, в составе которой Джеймс Эллисон играет блюз.

Это аналогия с более известными чекпоинтами — контрольными точками клеточного цикла (то есть моментами, в которые клетка «определяет», может ли она начать или продолжать деление), за которые, кстати, тоже присудили Нобелевскую премию в 2001 году.

Не жми на газ, а режь тормоза

Большинство заболеваний, которые продолжают терзать человечество в XXI веке, связаны с избыточной активностью иммунной системы и сопровождаются воспалением. И только в одном случае здоровая на первый взгляд иммунная система бездействует — когда речь заходит о раковых опухолях. В тот самый момент, когда необходимо ударить по своим, а точнее — по предателям, механизмы сдерживания агрессии играют против нас. Виноваты в этом не только антиген-презентирующие клетки, которые из осторожности чаще нажимают на тормоз, чем на газ, но и сами клетки опухоли, на поверхности которых часто встречается «тормозный» лиганд PD-L1.

И пока остальные иммунологи искали способ активировать CTLA-4 и PD-1 у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, Эллисон, а затем и Хондзё предложили, наоборот, заблокировать эти педали в клетках онкобольных.

Самым простым из известных способов заблокировать какую-либо молекулу сейчас являются специфичные антитела. Их получают, вводя человеческую молекулу в организм какого-нибудь млекопитающего, который развивает на нее иммунный ответ и производит нужные иммуноглобулины. Антитела работают как глушители — связываются с активным центром молекулы и не дают ей взаимодействовать с другими веществами. Наработав в животном антитела к «тормозам», мы вводим их человеку — те связывают его тормоза на Т-клетках, и последние начинают безостановочно рубить шашкой «врагов народа», и уговорить их остановиться уже не могут ни презентирующие клетки, ни раковые.

Интересно, что при внешне сходном механизме действия блокировка CTLA-4 и PD-1 дает разные результаты. Когда мы вводим в организм антитела к CTLA-4, тормоза отказывают у всех Т-клеток, на которых хватило дозы антитела. Это позволяет усилить в целом иммунный ответ на любые стимулы.

Когда же мы используем антитела к PD-1, мы блокируем, среди прочего, механизм, посредством которого именно клетки опухоли подавляют активность своих убийц.

Таким образом, антитела к PD-1 действуют более локально и оказываются эффективнее. Поэтому на данный момент в США одобрен всего один препарат на основе антител к CTLA-4 и целых пять — на основе антител к PD-1. Но еще эффективней оказывается комбинированная терапия, когда мы на всякий случай блокируем все тормоза одновременно.

Далеко ли уедем

Однако не стоит, конечно, думать, что сегодняшнюю премию дали за окончательную и бесповоротную победу над раком, весть о которой научное сообщество решило приберечь до 1 октября 2018 года, чтобы приурочить ее к вручению Нобелевской премии по физиологии и медицине. Нет, проблема все еще не решена до конца, и до победы над раком нам все еще далеко. Есть несколько тонкостей, которые нужно держать в уме, когда мы говорим об иммунотерапии рака.

1. Процент выживаемости. Как бы мы ни радовались успехам иммунотерапии, это пока еще не панацея. Несмотря на то, что у определенного процента пациентов она позволяет добиться ремиссии, результат пока далек от абсолютного. Возможно, более эффективным окажется комбинирование ингибиторов чекпоинтов с другими методами.

2. Побочные эффекты. Снятие иммунной системы с тормозов, увы, не проходит бесследно. Очень часто у пациентов возникают воспаления или нарушения работы желез — очевидные аутоиммунные нарушения. И в целом, как и следовало ожидать, блокировка CTLA-4 вызывает более тяжелые и системные реакции, чем в случае PD-1.

3. Индивидуальное действие. Ингибиторы чекпоинтов используются в практике уже несколько лет (анти-CTLA-4 — с 2011 года, анти-PD-1 — с 2014-го), и за это время накопилось немало статистики по их эффективности. Оказалось, что она зависит, во-первых, от типа опухоли. Легче прочих поддается лечению лимфома Ходжкина (50—90% успешной терапии), следом за ней — некоторые виды карциномы и меланомы. Для других типов эффективность предстоит проверять. Во-вторых, успех зависит от генотипа самого пациента. Чем более он гетерозиготен (то есть генетически разнообразен) по молекулам, презентирующим антиген (МНС, главный комплекс гистосовместимости), тем лучше его Т-клетки распознают опухоль и тем выше шанс на излечение.

4. Как это работает? Что самое интересное в этой истории, так это то, что на данный момент никто, даже сами нобелевские лауреаты, до конца не понимают, как именно работают механизмы, которые они предложили для борьбы с раком. Например, группа Эллисона нашла подтверждения сразу для нескольких возможных механизмов действия антител к CTLA-4: это может быть блокировка «тормозной педали» на Т-киллерах, или блокировка «ноги» В7 на антиген-презентирующих клетках, или же вовсе влияние на Т-регуляторные клетки, на которых тоже есть CTLA-4 и которые в норме подавляют активность иммунитета. С анти-PD-1 препаратами все немного проще, однако до сих пор не вполне ясно, почему опухоли, на которых нет молекул PD-L1 и которые непосредственно не угнетают иммунитет, также отвечают на терапию.

***

Это не первый раз, когда Нобелевскую премию присуждают за методы борьбы с раком. Премия уже доставалась изобретателям гормональной терапии (1966), химиотерапии (1988) и трансплантации костного мозга (1990). Сегодня Нобелевский комитет впервые обратил внимание на иммунологический подход к этой проблеме. Однако с 2011 года, когда был запатентован первый ингибитор чекпоинтов, в онкоиммунологии произошло множество интересных событий. Набирают силу терапия дендритными клетками (антиген-презентирующими) и противоопухолевая вакцинация, одобрена первая генная терапия (CAR-T). Делаем ставки, дамы и господа?

Добавить в закладки
Комментарии
Вам понравилась публикация?
Расскажите, что вы думаете, и мы подберем подходящие материалы

Выстрелы из-подо льда

В воздушный шар над Антарктидой попали две элементарные частицы, которые не укладываются в Стандартную модель

Физики сообщили о возможном обнаружении новой элементарной частицы на эксперименте ANITA — группе радиоантенн, которые летают на воздушном шаре над Антарктидой и в прямом смысле этого слова прислушиваются к тому, не пролетит ли мимо какая-нибудь высокоэнергетическая частица. Если данные эксперимента подтвердятся, то эта новость станет главным событием 2018 года в фундаментальной физике.
Добавить в закладки
Комментарии

Исследователи из США проанализировали данные, собранные астрофизической обсерваторией ANITA на антарктической станции «Амундсен — Скотт». Они пришли к выводу, что два аномальных события, зарегистрированных в 2006 и 2014 годах практически невозможно объяснить в рамках Стандартной модели, то есть общепринятой на сегодня теории элементарных частиц. А вот гипотетическая частица под названием стау-лептон как раз могла бы проявить себя именно таким образом — пролетев через всю Землю насквозь и затем породив целый каскад других (уже хорошо известных) частиц.

В препринте своей статьи, уже принятой к публикации в Physical Letters D, физики указывают, что существование стау-лептона было давно предсказано теоретиками, однако серьезных свидетельств в пользу его реального существования не поступало. Причина тому самая прозаическая: эта частица должна иметь энергию на много порядков выше, чем доступные даже самым лучшим ускорителям значения («1 порядок» это «в 10 раз», а «2 порядка» уже 100). Те события, которые ученые зафиксировали в Антарктиде, соответствуют частице с энергией около 1018 электронвольт. Для сравнения: Большой адронный коллайдер способен разогнать протоны «всего» до нескольких тераэлектронвольт (1 ТэВ = 1012), в сотни тысяч раз меньше.

Частицы столь большой энергии на Землю попадают только из космоса — их источниками могут быть экстремальные астрофизические процессы вроде поглощения вещества черными дырами или даже какие-то еще неизвестные феномены. Космические лучи сверхвысоких энергий попадают в нашу планету довольно редко, но ради их регистрации по всему миру создано несколько специальных детекторов, включая эксперимент ANITA в Антарктиде.

Аномалии на воздушном шаре [ ... ]

Читать полностью

Гнездование хищных птиц

Как связаны количество мусора в гнезде и статус птицы

Орнитолог Биологического музея им. Тимирязева Ольга Калашникова рассказывает об особенностях гнездования хищных птиц и о том, как они определяют более сильных особей. Оказывается, большие хищные птицы обожают класть в свои гнезда мусор антропогенного происхождения — это повышает их статус среди сородичей. Но подброшенный исследователями мусор честно выкидывают.
Добавить в закладки
Комментарии

Ольга КАЛАШНИКОВА, орнитолог, научный сотрудник Государственного биологического музея имени К.А. Тимирязева:

Я изучаю птиц, а именно — дневных хищных птиц. Это орлы, сокола, ястреба и прочие. То место, куда я еду — заповедник в Липецкой области, называется «Галочья гора». Этот заповедник маленький, кластерный, состоит из отдельных небольших участков. Поэтому время на экспедицию я трачу достаточно небольшое — две недели.

Как же мы изучаем хищных птиц? На самом деле, поскольку заповедник маленький, то для нашего изучения не требуется прямо нескольких полевых сезонов; достаточно одного. Хотя мой напарник, например, регулярно выезжает в зимний период искать гнёзда. Все хищные гнёзда, которые находятся в результате его поездок, мы потом летом перепроверяем и смотрим: поселилась в этом году хищная птица или нет? Как же узнать? Например, жилые гнёзда канюка узнаются очень легко: в них зелёные веточки, в гнезде пух — если уже птенцы, и под гнездом очень много белого помёта. Значит, гнездо в этом году жилое! А гнездо коршуна совсем уникально. Дело в том, что коршун, в отличие от канюка, никаких веточек в гнездо не кладёт. И кажется, что оно совершенно безжизненное. Но если рядом с гнездом валяются пакеты, сигаретные пачки, пластиковые бутылки и какие-то тряпки — то 100%, гнездо занято чёрным коршуном. Именно он обожает класть в гнёзда всяческий человеческий мусор, причём, как правило, белого цвета. [ ... ]

Читать полностью

Прикарманившие эволюцию

Нобелевскую премию по химии забрали ученые, устроившие эволюцию белков в отдельно взятой пробирке

Что мы знаем о нобелевских лауреатах по химии 2018 года? Их трое (но это могли бы быть другие люди). Все они — скорее биологи. Они работали по отдельности, но каждый взял на себя роль творца — заставил бактерий производить интересующие его белки, раз за разом отбирая лучшие варианты. Теперь нам известно, кто двигает современную эволюцию (по крайней мере, на молекулярном уровне): их зовут Фрэнсис Арнольд, Джордж Смит и Грегори Уинтер.
Добавить в закладки
Комментарии

Эта история началась более 30 лет назад. Мобильные телефоны были редкостью, геном человека еще не начали секвенировать, а о CRISPR, и уж тем более Cas, никто не слышал. Молекулярная биология была совсем не похожа на то, что мы видим в современных лабораториях. Ученые искали способ создавать усовершенствованные белки с новыми свойствами. Можно, конечно, попробовать собрать белок с нуля, но велик шанс промахнуться и новых свойств не получить. Тогда появилась беспроигрышная идея — использовать проверенный механизм адаптации молекул к новым условиям, эволюцию.

Это сейчас, оглядываясь назад, мы можем говорить о том, что эти люди применили принципы живых систем к неживым и продвинули нас на пути к созданию искусственной жизни. А тогда они всего лишь решали конкретные задачи: пытались разобраться во взаимодействии ДНК и белков, хотели создать биоразлагаемое топливо или новое лекарство и едва ли могли предположить, что на их примере мы через много лет напишем инструкцию для начинающих творцов, решивших оседлать эволюционный процесс.

С чего начать

Лучше всего — с профильного образования, как это сделали Джордж Смит и Грегори Уинтер, которые как решили в молодости заняться биологией, так всю свою жизнь ей и занимаются. [ ... ]

Читать полностью