Текст уведомления здесь

Стресс от бабушки, супермышцы и запасные органы

Что такое эпигенетика и как она работает

Долгое время биологи думали, что мы наследуем что-либо от наших биологических родителей исключительно за счет генов. Но в последние десятилетия ученые стали добавлять: важно не только то, какие гены есть в ДНК, но и то, как и где они работают. Так в генетике появился новый раздел — эпигенетика. «Чердак» рассказывает об этом подробнее: о том, как работают по-настоящему эффективные менеджеры генов, о том, как стресс переживших войну и геноцид родителей влияет на их детей, и о возможном будущем без рака, но с запасным сердцем и сверхвыносливой печенью.
Добавить в закладки
Комментарии

Эпигенетика занимается тем, как наследуются приобретенные изменения. Нет, речь не о том, что если жираф будет систематически тренироваться объедать возможно более высокие ветки, то его дети вырастут еще выше. И не о том, что живые существа можно приучить к чему-то так, чтоб их потомство поменяло свой внешний вид или свои физиологические особенности. Эпигенетика — это наука о наследуемых изменениях в паттернах экспрессии генов, или, как писал еще в 1942 году сам автор термина Конрад Уоддингтон, «раздел биологии, изучающий те причинно-следственные связи между генами и их производными, которые приводят к формированию фенотипа».

Паттерн экспрессии — это перечень всех тех генов, которые в данное время работают внутри конкретной клетки, синтезируя те или иные РНК с белками. Именно паттерн экспрессии позволяет двум одинаковым потомкам одной-единственной яйцеклетки превратиться в тысячи разных клеток. Регуляция экспрессии не дает клетке переполниться какими-то молекулами, именно она обеспечивает многоклеточным организмам цельность и упорядоченность. Поэтому мы не превращаемся в бесформенную шарообразную массу.

Ни определение почтенного британского биолога, одной из ключевых фигур в теоретической биологии, ни слова о паттернах экспрессии сами по себе нельзя назвать особенно простыми, поэтому мы начнем с другой стороны.

Клетка как молекулярный наноробот

XX век открыл человечеству совершенно новый мир, где клетки оказались не безликими строительными кирпичиками живой ткани, а сложнейшими объектами, по сути организмами в организме. Или, что будет вполне корректно, самовоспроизводящимися нанороботами, существование которых поддерживается за счет трех типов молекул: липидов, белков и нуклеиновых кислот.

Нуклеиновые кислоты и белки собираются из стандартных блоков — нуклеотидов и аминокислот соответственно. При том, что земные организмы используют всего пять нуклеотидов, а аминокислот известно несколько сотен разновидностей, вариантов нуклеиновых кислот и белков может быть гораздо большее количество. Сама возможность жизни основывается на том, что комплект белков и ДНК может синтезировать копию самого себя, создавая второй комплект ДНК и второй набор белков.

Часто в учебниках пишут, что нуклеотидов 4, а аминокислот 20. Это верно лишь в том смысле, что ДНК собрана из 4 нуклеотидов (аденин, тимин, гуанин и цитозин), а комбинации нуклеотидов в ДНК указывают на то, в какой последовательности собирать белок из 20 аминокислот. В РНК вместо тимина входит урацил, что дает нам 5 необходимых для жизни нуклеотидов, а кроме 20 аминокислот в белках есть еще сотни встречающихся в клетках по отдельности.

В ДНК записана информация, позволяющая синтезировать все остальные сложно организованные молекулы. При помощи специальных белков с ДНК можно снять слепок в виде молекулы РНК (это рибонуклеиновая кислота, в ней одна нить вместо двух и чуть иной набор нуклеотидов), а уже на основе РНК создать рибосомы — специальные сложноорганизованные молекулярные машины, которые затем собирают белок из отдельных аминокислот. Цепочка «ДНК — РНК — белок» вошла во все книги по биологии как центральная догма молекулярно-клеточной теории. Некоторое время считалось, что вся жизнь крутится вокруг генов, участков ДНК, связанных с синтезом отдельной молекулы белка или РНК.

Считывание информации с ДНКА. Лапушко / Chdrk.

Но в этой схеме есть ряд изъянов, причем довольно очевидных. Например, у нейрона, клетки печени, сперматозоида или лимфоцита набор генов совершенно одинаковый, однако это совершенно разные клетки. Более того, нейрон мыши невозможно отличить от человеческого без довольно тонкого молекулярного анализа, а вот отличить клетку кожи от нейрона в пределах одного организма сможет даже неспециалист. Геном человека содержит множество генов, которые почти не отличаются от генов дрожжей, но разница между нами и дрожжами очевидна. Для наших клеток важно не только то, какие гены находятся в ДНК, но и то, сколько именно молекул собирается на их основе и какие именно гены сейчас активны.

«И тысячу за знание»

Есть анекдот про автослесаря, который устранил поломку одним ударом молотка, но при этом выставил счет на тысячу рублей: 10 за удар и 990 за знание, куда ударить. Организация жизни клетки напоминает этот анекдот: ряд исследований указывает, что ключевую роль в эволюции сложных организмов сыграли не те гены, которые кодируют какие-то конкретные белки (то есть «ударяют»), а те, которые связаны с тонкой регуляцией работы остального генома (знают, куда «ударить»).

Под работой генов, или, как говорят биологи, экспрессией, подразумевается синтез белка или РНК, которые этот ген кодирует. В классической догме «ДНК — РНК — белок» гены нужны для того, чтобы удовлетворить потребность клетки в чем-то конкретном: новых частях внутриклеточного скелета, ферментах для расщепления захваченных питательных веществ или каких-то веществах для секреции вовне. Все перечисленное либо состоит из белков (кодируемых генами), либо требует специальных белков (снова кодируемых генами) для своей сборки.

Клеточный «скелет» из микротрубочек, покрашенный флуоресцентным красителем. Клетка, кстати, злокачественнаяHoward Vindin / CC BY-SA 4.0

Однако детальное изучение молекулярно-биологических машин внутри клетки показало, что некоторые гены нужны еще и для того, чтобы регулировать работу своих соседей. А не просто для того, чтобы собрать белковую деталь для строительства клетки или даже белковую машину для производства чего-либо.

Существуют белки, называемые факторами транскрипции. Они «садятся» на ДНК в строго заданном месте — начале конкретного гена — и позволяют начать синтезировать молекулы РНК с этого фрагмента. А там, где РНК, потом появляется и соответствующий белок. Это означает, что ген, кодирующий фактор транскрипции, позволяет клетке синтезировать белки, кодируемые иными генами. Всего в человеческом геноме около двадцати тысяч белков, из них две тысячи — это транскрипционные факторы. Получается, что каждый десятый ген, по сути, сам ничего в клетке не производит, а лишь следит за тем, чтобы в нужное время и в нужных обстоятельствах что-то производилось.

Именно эти «менеджеры», точнее сеть взаимодействий между ними, на рубеже XX—XXI веков стали предметом пристального внимания биологов. Они пришли к выводу, что в эволюции, похоже, главную роль играет совершенствование управления генами, а не просто появление каких-то удачных белков. Примером — одним из многих — может быть ген FOXP2. После того как его человеческий вариант включили в геном мышей, грызуны стали лучше обучаться и даже пищать начали иначе. Этот ген кодирует белок, который представляет собой именно транскрипционный фактор: он отвечает не за то, что голосовые связки должны быть как-то по особому эластичны, и не за то, что нервные клетки приобретают какие-то особые рецепторы. FOXP2 — это лишь эффективный внутриклеточный управляющий, который знает, как использовать гены мыши.

Читайте также: Ау, аутизм. Как ученые узнают больше об аутизме с помощью эпигенетических меток, больших данных и мозгов, выращенных в пробирке

Факторами транскрипции внутриклеточный менеджмент не ограничивается. Куски ДНК, которые сейчас не нужны, могут быть деактивированы. При этом нуклеотиды в ее составе химически меняются, а сама ДНК буквально «запирается на замок». Для этого специальные вещества, деацетилазы гистонов, действуют на входящие в состав хромосом белковые молекулы (гистоны). Они меняют свою форму и сближаются с ДНК так, что к ней уже не могут подобраться другие белки, считывающие информацию, и те же транскрипционные факторы. Поэтому для разблокировки сначала нужно вернуть гистоны в «открытое» состояние. Кроме того, есть система белков, которые в ответ на изменение рецепторов на мембране клетки запускают целый каскад химических реакций, в результате которых активность одних генов (синтез РНК и белка, кодируемого этим геном, глохнет) подавляется, а экспрессия других увеличивается.

Зачем это изучать

Теоретически если бы медики научились управлять экспрессией генов, люди получили бы фантастические возможности. Супермышцы, удвоенная кратковременная память, запасное сердце, сверхвыносливая печень — это можно было бы сделать даже без изменения набора генов, просто выключая и включая уже имеющиеся гены в нужное время и в нужном месте. Органы уже не нужно будет пересаживать: можно будет взять хоть лоскут кожи, выделить из него живые клетки и затем запрограммировать их на превращение во что угодно — в глаз, в печень, в ногу... Можно пофантазировать и о репродуктивных технологиях: в мире, где сперматозоиды и яйцеклетки можно вырастить из кого угодно, выражения «не могу стать отцом» или «не могу стать матерью» утратят смысл. Вполне возможно, что в энциклопедиях будущего статья о раке будет в одном разделе со статьями о чуме, оспе и прочих страшных болезнях, которые уже канули в Лету.

Однако сейчас управление экспрессией генов — это прежде всего изменение способа мыслить о живой материи. Экспрессия меняется в наших клетках постоянно, это часть естественной реакции на те или иные события. Нейроны в головном мозге меняют паттерны экспрессии в каждый момент, когда мозг сталкивается с новой информацией. Еще более пятидесяти лет назад ученые показали, что нарушение синтеза белков фактически стирает память о недавно произошедшем событии. Позже удалось выяснить, что важны не всякие белки, а лишь те, которые кодируются так называемыми немедленными ранними генами. А раковые клетки становятся таковыми не сразу, а в результате серии процессов, которые связаны опять-таки с тем, что одни гены выключаются, в то время как другие начинают работу.

Читайте также: Мы — то, что мы едим. Как еда изменяет наш эпигеном

Ученые за последние полвека узнали много такого, что может радикально изменить медицину. Если говорить, к примеру, о том же раке, то сейчас исследователи знают, что за способностью игнорировать сигналы клеточного роста (это то, чем отличаются в худшую сторону клетки опухоли, они не слышат «стоп, хватит расти!» от соседей) стоят конкретные гены и что экспрессия генов связана с действием молекул, кодируемых иными генами. Это открывает если не суперспособности и лечение рака одним курсом таблеток из ближайшей аптеки, то возможность существенно продвинуться к этому. Кроме того, нельзя не задать вопрос о судьбе половых клеток: если их паттерн экспрессии как-то задается во время созревания, то не может ли окружение матери/отца повлиять на потомство без изменения ДНК, но с изменением порядка работы генов?

Сегодня мы можем уверенно сказать — да, может. Пережитый родителями стресс влияет на паттерны экспрессии в клетках детей. И это не только в опытах на животных, но и в случае с людьми, пережившими войны, геноцид или массовые репрессии. На потомков могут влиять даже особенности питания — не за счет воспитания и родительского опыта, а за счет химической активации или дезактивации генов.

Экспозиция мемориального музея истории политических репрессий «Пермь-36»Максим Кимерлинг/ТАСС

Краткий экскурс в историю позволяет понять, что эпигенетическое наследование может играть важную роль в нашей жизни. «Наша» здесь означает не «земные организмы», а вполне конкретные группы людей. У кого-то дед прошел всю Вторую мировую, у кого-то прадед отсидел в тюрьме за анекдот, чьи-то родители бежали из зоны боевых действий, а чьи-то предки злоупотребляли алкоголем. Все это может влиять на ДНК, не вызывая при этом классических мутаций. Стресс может не менять последовательность нуклеотидов в генах, но может заставлять гены «замолчать» или «заговорить», а это, как уже известно, может радикально повлиять на здоровье.

Больше чем гены

Применительно к человеку эпигенетика — очень соблазнительный способ думать о человеческом же благополучии и здоровье. Так, обзорная статья «Эпигенетика и образ жизни», опубликованная в 2013 году в журнале Epigenomics (да, под эпигенетическую тематику выделен отдельный научный журнал), собрала свыше двух сотен цитирований, при том что в среднем статьи из этого издания цитируют пять раз. Авторы обзора выделили несколько причин, из-за которых паттерны экспрессии генов изменяются. Наряду с воздействием химических веществ из окружающей среды там были работа в ночные смены, употребление алкоголя, курение, диета и физическая активность. Уже этого было бы достаточно для морально-этического вопроса о том, насколько люди свободны в определении своего жизненного пути. Но четыре года спустя в Molecular Psychiatry появилась работа, авторы которой довольно убедительно связывали бедность с образом жизни (что очевидно) и с эпигенетическими изменениями, которые могут способствовать развитию психических заболеваний.

Последнее означает уже больше, чем старое расхожее утверждение о неблагополучии трущоб и беспросветности бедности. Дело может быть не просто в душевных терзаниях, а в молекулах внутри нервных клеток. В конце концов, «душевная тоска» XIX столетия и «нервное переутомление» XX века сейчас часто определяются как один из вариантов депрессивного расстройства и успешно лечатся с помощью препаратов, молекулы которых избирательно подавляют перенос нейромедиатора серотонина через мембраны нервных клеток. Мы знаем, на какие конкретно процессы внутри нейронов надо повлиять, чтобы беспричинная тоска ушла. И это работает, пусть и с рядом ограничений.

Флуоксетин: вещество, молекулы которого блокируют перенос серотонина через клеточную мембрану. Используется в качестве антидепрессантаSimone Hogan / Shutterstock

Связь сознания и эмоций с генами и молекулами бросает вызов не только свободе воли как философской концепции. Нейробиологическое знание дает повод для практических моральных задач. Может ли, скажем, система социальных лифтов в виде образования и доступа к карьерному росту поднять обитателей городских трущоб? Или же можно вывезти подростков из бедного района, но нельзя поменять работу мозга на клеточном уровне, которая была обусловлена тем самым бедным районом, где жили его бабушки с дедушками? Разительные социальные перемены XIX—XX веков указывают, что от не умеющих читать бедных крестьян до ученых, врачей и писателей может быть всего одно-два поколения. Но, возможно, медикам с социальными работниками пора подумать о таблетках от потомственной нищеты, депрессии и алкоголизма?

Эти вопросы до сих пор открыты, и их нельзя рассматривать в отрыве от нейропластичности — свойства нервной системы перестраиваться в ответ на практически любое событие. Мозг людей меняется (буквально отращивая новую ткань и сжимая иные участки), когда они в юном возрасте учатся чтению, запоминают городские улицы во время работы таксистами или ломают ведущую руку. Даже практика медитации, похоже, меняет наш мозг (но это не точно). Все это опять-таки связано с регуляцией роста клеток, а это снова экспрессия генов и тонкие механизмы регуляции совместной работы разных молекул. Мы явно очень далеки от того, чтобы произвольно конструировать человеческое тело, победить рак и шизофрению, отрастить новую ногу. Но, кажется, ученые теперь знают, в каком направлении им двигаться.

Добавить в закладки
Комментарии
Вам понравилась публикация?
Расскажите, что вы думаете, и мы подберем подходящие материалы