Текст уведомления здесь

Голландские химики свернули молекулы в крендели

Нидерландские ученые сумели получить принципиально новые химические соединения, формой напоминающие крендели – квази[1]катенаны и квази[1]ротаксаны, относящиеся к классу лассо-пептидов. Они могут стать основой универсальных антибиотиков.
Добавить в закладки
Комментарии

Лассо-пептиды — это короткие белки, образующие, как следует из названия, молекулярную «петлю» вокруг основной аминокислотной цепочки, из которой состоит белок. Благодаря такой форме лассо-пептид очень компактен и стабилен, так как к пептидным связям в «узелке» трудно подобраться. При этом такая молекула биологически активна, в отличие молекулы линейной. Лассо-пептиды распространены у бактерий (они есть, например, у кишечной палочки) и используются ими для защиты от других бактерий. Поэтому такие пептиды находятся под пристальным вниманием ученых как возможная основа для универсальных антибиотиков.

Лассо-пептиды синтезируются на рибосомах микробных клеток. После того как аминокислотная цепочка «сходит» с рибосомы (производящего белок внутриклеточного «конвейера»), некие не до конца понятные ученым внутриклеточные процессы «заворачивают» цепочку в узел, и простой белок превращается в лассо-пептид.

Прошло 15 лет после открытия лассо-пептидов, прежде чем нидерландские ученые из Института молекулярных наук при Университете Амстердама смогли разработать метод, позволяющий «изготавливать» петлю из аминокислотной цепи.

Сложность синтеза лассо-пептидов состоит в том, что структура молекулы, образующая петлю, крепко «связана» внутри аминокислотной цепочки ковалентными молекулярными связями. Поскольку современные методы химического синтеза не позволяют «протащить» одну часть молекулы сквозь другую, такую ковалентную связь в лаборатории получить невозможно.

Голландские исследователи предложили принципиально новый метод получения молекулярной петли из аминокислотной цепочки. Вместо того чтобы «протаскивать» аминокислотную цепочку сквозь аминокислотную петлю, нидерландцы научились «раскрывать» аминокислотную цепочку и «закрывать» ее вокруг петли.

Эта концепция органического синтеза молекул получила название «шаблонная направленная макроциклизация обратного сбрасывания». Когда этот процесс завершается, из линейной аминокислотной цепочки получаются две цепочки, замкнутые в форме кренделя. Центром их соединения выступает атом углерода тетраэдрической формы.

Новое соединение получило название квазикатенаны, так как «настоящие» катенаны уже получил французский химик Жан-Пьер Соваж (за что в 2016 году он удостоен Нобелевской премии). «Настоящие» катенаны имеют форму восьмерки. Квазиротаксаны создаются по той же схеме с тем отличием, что в их составе только один «крендель» сомкнут, а второй представляет собой линейную цепочку. «Настоящие» ротаксаны отличаются только пространственным положением атомов в молекуле. При этом все четыре вида молекул появляются из одной «заготовки» в виде двух цепочек, соединенных атомом углерода.

Схема получения квазикатенанов и квазиротаксанов из молекулярной «заготовки».
Схема получения квазикатенанов и квазиротаксанов из молекулярной «заготовки».

Главная трудность при синтезе — получить временные ковалентные связи, удерживающие вместе «петлю» и цепочку будущего лассо-пептида. Ученым удалось подобрать условия синтеза, при которых в молекуле-предшественнице образуется временный ковалентно-связующий трос.

После того как внутри будущего лассо-пептида устанавливаются ковалентные связи, удерживающие части молекулы вместе, ковалентно-связующий трос удаляется из конечного соединения.

В итоге химики успешно синтезировали и молекулу из двух «кренделей» — квазикатенан, и молекулу из «кренделя» и цепочки — квазиротаксан.

Сейчас ученые разрабатывают способ, который позволит легко разрушать ковалентные связи внутри квазикатенанов и квазиротаксанов. Управляемое разрушение ковалентных связей позволит «разворачивать» и «сворачивать» петлю лассо-пептидов. Если ученые научатся это делать, «антибиотики будущего» станут управляемыми: при желании их можно будет делать активными или неактивными.

Статья опубликована в журнале Nature Communications.

О том, что собой представляют катенаны и ротаксаны, и за что именно Жан-Пьер Соваж получил Нобелевскую премию, читайте на «Чердаке».

Добавить в закладки
Комментарии
Вам понравилась публикация?
Расскажите, что вы думаете, и мы подберем подходящие материалы