Текст уведомления здесь

Как пробуждаются темные силы

Обкуривая мышей табачным дымом, ученые выяснили, кто виноват в том, что побежденный рак иногда возвращается

Раковая опухоль — сборище клеток-монстров. Одни умножают свои хромосомы, другие переползают из органа в орган, третьи сливаются с иммунными клетками. Но самые страшные из них — спящие клетки, невидимые для химиотерапии: они восстанавливают опухоль после того, как опасность миновала. Сегодня в Science вышла статья, авторы которой, обкуривая мышей табачным дымом, выяснили, как «просыпаются» такие клетки. «Чердак» разбирается, какие монстры водятся в раковых опухолях и что произошло в организмах грызунов-курильщиков.
Добавить в закладки
Комментарии

Опухоль — это попытка анархического переворота в многоклеточном государстве. Каждый из бунтарей — раковых клеток — при этом пытается отхватить максимальное количество ресурсов у организма. Делиться с соседями, выдерживать иерархию или блюсти интересы опухоли в планы повстанцев не входит. Поэтому опухоль представляет собой эволюционную систему в миниатюре: в ней выживают только те клетки, которые оказываются успешнее прочих в своей агрессии, то есть «злее» по отношению к организму.

Из этого есть два важных следствия. Первое: когда мы смотрим на уже сформировавшуюся опухоль, нам кажется, что клетки будто бы специально научились атаковать именно этот организм. Это результат сурового естественного отбора. За ними стоят сотни куда более фантастических, но нежизнеспособных вариантов.

Второе: нет универсального способа захватить ресурсы организма, поэтому борьба за выживание порождает множество стратегий бунта. Ни одна опухоль не состоит из одинаковых клеток, это всегда разношерстная толпа.

Все средства хороши, чтобы выделиться из толпы. Нам известно уже несколько способов, с помощью которых раковые клетки повышают свое разнообразие. Самый простой — накопление случайных мутаций. Посложнее — изменение количества хромосом. Среди опухолевых клеток часто встречаются аномалии хромосомного состава, это помогает клеткам увеличить или уменьшить число копий нужного гена. Совсем недавно ученые обнаружили связь между разнообразием хромосомного состава в опухоли и ее «злобностью», то есть вероятностью метастаза, рецидива и летального исхода. Известны случаи, когда клетки опухоли отнимали у здоровых клеток целые органеллы вместо своих поврежденных. И наконец, две недели назад появились данные о том, что опухолевые клетки могут сливаться с макрофагами (иммунными клетками). Продуктом такого слияния становятся гибридные клетки, которые сохраняют способность размножаться и нечувствительность к блокаторам деления, а от макрофага заимствуют подвижность и защиту от других иммунных клеток. И возможно, этот перечень ухищрений опухолевых клеток далеко не полон.

Перепись опухолевого населения

Как мы уже писали выше, в опухолевом войске нет четкой иерархии и каждая опухоль агрессивна по-своему. Однако некоторые подразделения с общими свойствами выделить все же можно.

1. Раковые клетки (cancer cells), простые солдаты. Это общий термин, который можно использовать по отношению к любым клеткам опухоли. Между собой они не обязательно идентичны, но термин подразумевает, что никаких важных для исследователя свойств и умений у этих клеток нет.

2. Циркулирующие раковые клетки (circulating cancer cells), разведчики. Это любые клетки опухоли, которые можно обнаружить в крови или лимфе. Сам факт их появления означает, что опухоль перешла к метастазированию, то есть активному расселению.

3. Гибридные раковые клетки (hybrid cancer cells), работающие под прикрытием. Это те самые продукты слияния с иммунными клетками, которые мы уже упоминали. Их функции до конца не ясны — вероятно, они играют активную роль в метастазировании. По крайней мере, по сравнению с обычными циркулирующими клетками, их наличие в крови свидетельствует о более тяжелом состоянии здоровья пациента.

4. Рассеянные раковые клетки (disseminated cancer cells), далекие аванпосты. Это собирательное обозначение для опухолевых клеток вне первичной опухоли и кровотока. Не все они, впрочем, активно размножаются и дают метастазы — некоторые могут находиться в покоящемся состоянии.

5. Стволовые раковые клетки (cancer stem cells), захватчики. Это клетки, которые малыми силами (достаточно сотни клеток) могут образовать новую опухоль в другом органе или даже в другом организме. Термин отсылает нас к стволовым клеткам взрослого организма, однако раковые стволовые клетки не имеют к ним формально никакого отношения. Они образуются уже из взрослых клеток, их функция — давать начало другим раковым клеткам. Однако раковые стволовые клетки не делятся постоянно и представляют собой скорее неприкосновенный запас.

6. Спящие, или латентные, раковые клетки (dormant/latent cancer cells), резервные бойцы. Это покоящиеся клетки, у них замедлен обмен веществ и они активно не размножаются. Это позволяет им избежать воздействия лучевой терапии (которая бьет по делящимся клеткам) и химиотерапии (она атакует клетки, в которых активирована программа деления и заблокирована программа гибели). Именно спящие раковые клетки делают возможными рецидивы опухоли после ремиссии.

Схема: Анатолий Лапушко / Chrdk.

Схема: Анатолий Лапушко / Chrdk.

Вопросы, которые занимают сейчас ученых, — насколько «профессии» опухолевых клеток предопределены и могут ли раковые клетки менять специализацию. Как всегда бывает в такого рода вопросах, истина, скорее всего, где-то посередине. Например, определенные мутации могут заставить клетку постоянно размножаться, и тогда ей будет сложно перейти в покоящееся состояние — тут ее судьба предопределена и сменить специализацию ей не удастся. В то же время ниша (то есть микроокружение) может подавать клетке определенные сигналы, восприняв которые, клетка становится стволовой раковой. Это, конечно, плохие новости, потому что тогда борьба с опухолью становится еще сложнее, раз раковые клетки могут не только приобретать разнообразные свойства, но и менять профессию по сигналу.

Как разбудить зверя

Пока мы не придумали способов дотянуться до спящих раковых клеток, можно хотя бы попробовать понять, от чего они просыпаются, чтобы случайно их не разбудить. В отдельных экспериментах уже было установлено, что опухоль просыпается от того, что рядом что-то происходит. Местным аналогом «человека-соседа» может быть, например, прорастание новых сосудов или изменения в составе межклеточного вещества и даже психологический стресс. Кроме того, пробуждение как-то связано с воспалением — пациенты с повышенным уровнем провоспалительных белков в крови в среднем живут меньше.

Авторы сегодняшней статьи в Science смогли выстроить цепь взаимосвязей между воспалением и рецидивом. Они отталкивались от двух давно известных фактов: курение вызывает воспаление и оно же вызывает канцерогенез. Ученые заражали мышей клетками рака молочных желез, в которые был встроен ген люциферазы. По характерному свечению они выявили в легких одиночные спящие опухолевые клетки и установили за ними слежку. После этого они начали вызвать у мышей воспаление. В качестве контроля использовали липополисахарид, компонент клеточной стенки бактерий и классический индуктор воспаления. А из опытной группы мышей сделали курильщиков и обдували их табачным дымом в течение целых трех недель. В обоих случаях развивалось воспаление и появлялись новые опухоли.

А вот посредник между воспалением и пробуждением спящих раковых клеток оказался совсем неожиданным. Это нейтрофильные сети, или внеклеточные ловушки (neutrophil extracellular traps), — паутина из ДНК, которую иммунные клетки нейтрофилы выбрасывают наружу. У этих ловушек несколько функций: они, как ловчие сети, задерживают в себе патогены, а на нитях закреплены бактерицидные белки, добивающие добычу. Оказалось, что эти самые разрушительные белки действуют на компоненты межклеточного вещества (белок ламинин), а они, в свою очередь, уже пробуждают клетки.

Нейтрофильные сети (синие) и эластаза, белок, который атакует патогены (красный). Фото: NIAMS Systemic Autoimmunity Branch, Mariana J. Kaplan, M.D., Chief. / flickr / CC BY-NC-SA 2.0
Нейтрофильные сети (синие) и эластаза, белок, который атакует патогены (красный). Фото: NIAMS Systemic Autoimmunity Branch, Mariana J. Kaplan, M.D., Chief. / flickr / CC BY-NC-SA 2.0

Результаты выглядят парадоксально: активация иммунного ответа, с одной стороны, должна губить раковые клетки, а с другой — способствует их пробуждению и размножению. Дело в том, что губительными оказываются механизмы приобретенного иммунитета, а пробуждающими — врожденного. То есть разные иммунные клетки оказывают диаметрально противоположные эффекты на рост опухоли. И постепенно становится понятно, что именно воспаление (а первые его этапы всегда обеспечивает врожденный иммунитет) в любом его проявлении, будь то курение, бактериальная инфекция или хронический стресс, активирует спящие раковые клетки. Поэтому пациентам в ремиссии, да и всем остальным для профилактики все-таки придется вести здоровый образ жизни, поменьше нервничать и не будить лихо, пока у него подавлены клеточный цикл и обмен веществ.

Добавить в закладки
Комментарии
Вам понравилась публикация?
Расскажите, что вы думаете, и мы подберем подходящие материалы

Оспа, да не та

В Европу пришла оспа обезьян — больны уже три человека. Чем эта оспа отличается от натуральной оспы? Пора ли нам паниковать?

Сразу три человека на территории Великобритании прямо сейчас болеют оспой обезьян. Это диковинное для всего мира, кроме Африки, заболевание попало в страну впервые и внезапно. Причем настолько, что третий заразившийся — медик, который не сразу догадался, чем же болен его пациент. «Чердак» разбирается, виноваты ли в произошедшем обезьяны и когда нам начинать паниковать.
Добавить в закладки
Комментарии

Первый в истории британского королевства случай обезьяньей оспы выявили 8 сентября у нигерийца, прибывшего на военную базу в графство Корнуолл. Всего через три дня обнаружился второй, не связанный с первым случай, и тот пациент тоже недавно вернулся из поездки в Нигерию. А третий заболевший работал в больнице, где лечили второго.

Оспа обезьян — бедная родственница натуральной оспы: это болезнь с очень похожими симптомами в виде лихорадки, головной и мышечной боли, а затем характерной сыпи, от которой остаются рубцы. Но она куда менее заразная и смертельная: умирает «всего» 10% заразившихся (в Африке показатели колеблются от 4 до 22%) против 40—90% у «старшей» оспы. Лекарства от оспы обезьян нет, но большинство справляется с болезнью самостоятельно за две-три недели. Передается оспа обезьян через кровь и биологические жидкости, через контакт с кожей и воздушно-капельным путем, как простуда. А еще заразиться ей можно через мясо больных животных, как это часто и происходит на практике. Тяжело переносят оспу обезьян в первую очередь дети — взрослые, как правило, справляются с ней лучше.

Снимки двух форм вируса оспы обезьян, полученные при помощи просвечивающего электронного микроскопа. Фото: CDC / Cynthia S. Goldsmith, Inger K. Damon, and Sherif R. Zaki
Снимки двух форм вируса оспы обезьян, полученные при помощи просвечивающего электронного микроскопа. Фото: CDC / Cynthia S. Goldsmith, Inger K. Damon, and Sherif R. Zaki

«Натуральная, или черная, оспа относится к роду ортопоксвирусов, в этом роду есть еще целый ряд вирусов, например осповакцины, которой делают прививку, и оспы коров, которой делали прививку от оспы ранее. Все эти вирусы, кроме натуральной оспы, разносятся грызунами, и по большому счету заболевание вызывают у очень многих видов животных, в том числе у человека. И только натуральная оспа передавалась и вызывала заболевание только у человека и больше ни у какого другого вида», — объяснила «Чердаку» Елена Уварова из Института цитологии и генетики СО РАН, написавшая кандидатскую диссертацию о геноме оспы обезьян. По ее словам, натуральная оспа хорошо приспособилась к уходу от иммунной системы человека и заражала его очень эффективно, вызывая бесконечно длинные цепочки передачи вируса от человека к человеку. [ ... ]

Читать полностью

Осень, что же будет завтра с нами

Как организм человека реагирует на приближение зимы и можно ли ему как-то помочь

По мере сокращения светового дня многие животные впадают в спячку, а люди начинают чувствовать себя сонными и унылыми. Как это связано с недостатком солнечного света? И значит ли это, что физиологически мы слабеем зимой? «Чердак» составил краткий путеводитель по биологическим ритмам человека и рассказывает, отчего и куда они могут сдвинуться.
Добавить в закладки
Комментарии

Биоритмы — это смена сна и бодрствования?

Не совсем. Биоритм (или циркадный ритм) — это цикл, по которому физиологические  процессы в организме сменяют друг друга. Привычный нам цикл сна и бодрствования — это циркадный ритм центральной нервной системы. Но часики тикают и на более глубоких уровнях. Например, около 10% генов, экспрессирующихся в каждой клетке организма, делают это циклично (то есть пик экспрессии приходится на определенное время суток). При этом только 1-3% этих генов общие у клеток разных типов, скажем печени и сердца, остальные отвечают за специфические для конкретного органа функции.

Разница между днем и ночью известна каждой клетке нашего организма. Во-первых, днем на них действует ультрафиолетовое излучение, а значит, копятся повреждения ДНК. Это особенно актуально для клеток кожи, которым было бы выгоднее делиться ночью, чтобы не множить мутации. Во-вторых, днем клетки получают больше еды. Именно поэтому и делиться им приходится тоже в светлое время суток, несмотря на опасность. В-третьих, днем большинство наших органов работает интенсивнее — сосуды, мышцы, почки, печень. Поэтому клеткам удобен режим, при котором днем активны одни гены, а ночью — другие. [ ... ]

Читать полностью

Гены, молчать!

В США одобрен первый препарат на основе РНК-интерференции

Пока мир размышляет над этичностью и безопасностью редактирования генома с помощью CRISPR-Cas, другие технологии уже выходят на рынок. Новый лидер молекулярного забега — препарат, использующий РНК-интерференцию для того, чтобы «глушить» экспрессию определенных генов.
Добавить в закладки
Комментарии

В поисках причин заболеваний современная медицина закапывается все глубже в молекулярный грунт. Раньше мы работали с симптомами заболеваний, облегчая состояние больного организма, потом переключились на причины, добавляя недостающие белки или разрушая лишние, сейчас же мы пытаемся предотвратить возникновение этих причин, манипулируя работой отдельных генов.

Мы уже умеем создавать отдельные клетки человека, работающие так, как нам нужно, — тому пример одобренная недавно CAR-T клеточная терапия для больных лейкемией или излеченный от буллезного эпидермолиза мальчик. В обоих случаях врачи забирали у больных неправильно работающие клетки и заменяли отредактированными, правильными.

Но вывод на рынок РНК-интерференции впервые позволяет нам радикально менять работу генов in vivo, и это принципиально новый уровень управления работой нашего организма.

Все на борьбу с амилоидозом [ ... ]

Читать полностью