Миллионы жизней

Почему «скучная» медицинская Нобелевка 2015 года на самом деле идеальна

Штамм Streptomyces avermitilis, который производит авермектин, Сатоши Омура обнаружил неподалеку от поля для гольфа в Ито. Изображение nobelprize.org

Нобелевская премия по физиологии и медицине 2015 года была присуждена за открытие новых лекарств от паразитарных заболеваний человека. Звучит очень скучно. «Чердак» объясняет, почему выбор Нобелевского комитета совсем не странен, и даже в каком-то смысле является образцовым.

Услышав, за что в 2015 году Нобелевский комитет присудил премию по физиологии и медицине, многие разочарованно хмыкнули. Скептиков можно понять: самая престижная научная награда досталась не за модную и красивую молекулярную биологию, а за какие-то скучные противопаразитические лекарства. Ожидали научного прорыва, а получили «терапию малярии и заболеваний, вызываемых круглыми червями». Тоска. Но так ли уж прозаична нынешняя номинация и правильно ли мы вообще оцениваем важность тех или иных научных открытий?

Один из самых известных российских биологов, доктор биологических наук, заведующий лабораториями в Институте биологии гена РАН, Институте молекулярной генетики РАН, американском Университете Ратгерса, Санкт-Петербургском государственном политехническом университете, профессор Сколковского института науки и технологий Константин Северинов уверен, что Нобелевский комитет поступил совершенно правильно. «По-моему, это просто отличный выбор. Потому что уже надоела вся эта торговля фьючерсами и бесконечные поиски лекарств от рака, в то время как большая часть людей на Земле умирают вовсе не от рака, а от той же малярии: они просто не доживают до того возраста, когда рак становится проблемой», — напоминает Северинов.

Премия 2015 года в полной мере соответствует завещанию Нобеля награждать тех ученых, которые «принесли наибольшую пользу человечеству». Несмотря на скучное обоснование, польза открытий трех лауреатов несомненна: их исследования спасли сотни миллионов, если не миллиарды жизней.

Вредоносные черви

Первая половина премии досталась ирландцу Уильяму Кэмпбеллу и японцу Сатоши Омура за «открытия в области новой терапии против инфекций, вызываемых паразитическими круглыми червями» — гельминтами.

В цивилизованных странах гельминты воспринимаются скорее иронично — этакое чисто детское, в чем-то даже умильное заболевание. Но в жарких тропиках, где живет большая часть населения планеты, гельминтозы никакой радости не вызывают. Еще бы, только от онхоцеркоза, или «речной слепоты», потеряли зрение 300 тысяч человек, а всего зараженных около 25 миллионов. Лимфатическим филяриатозом, больше известным как слоновья болезнь, заражены минимум 100 миллионов человек.

Гельминтами называют всех червей, которые решили сменить неуютные и опасные водоемы и почву на теплые «квартиры» внутри животных и растений. Таких «эмигрантов» довольно много: по данным ВОЗ, каждый второй человек на планете заражен теми или иными червями. И — хотя в XXI веке это звучит странно — заболевания, вызываемые паразитическими червями, почти не поддаются лечению.

«С гельминтозами бороться намного сложнее, чем с бактериальными заболеваниями, — поясняет Тимур Симдянов, кандидат биологических наук, доцент кафедры зоологии беспозвоночных Биологического факультета МГУ. — Они отличаются от животных своей биохимией, и можно найти вещества, которые убивают бактерий, а животным не наносят вреда. А вот найти вещество, которое убивало бы червя-паразита и при этом не убивало хозяина, очень непросто».

Хирургическим путем избавиться от паразитических червей тоже не получится: их слишком много, часто они маленькие и селятся в труднодоступных местах. Например, при слоновьей болезни нематоды (круглые черви) оккупируют лимфатические сосуды нижней части тела, вызывая чудовищных размеров отеки. «Чаще всего больной не умирает — нематоды не вечны и через некоторое время погибают, но часто человек остается обезображен, у него могут остаться тяжелые поражения конечностей. Даже после того, как паразиты погибают, отек в конечностях не спадает, так как в этих местах разрастается соединительная ткань», — рассказывает доктор биологических наук, профессор кафедры зоологии беспозвоночных Биологического факультета МГУ Алексей Чесунов.

Создавать нетоксичные для людей препараты от любых инфекционных, а тем более паразитических заболеваний, — дело непростое, в чем-то похожее на искусство. До недавнего времени люди не умели искусственно синтезировать сложные вещества, поэтому новые лекарства приходилось искать в природе (впрочем, и сегодня это по-прежнему основной путь поиска новых лекарств: хотя ученые могут создать новое вещество, предсказывать, какие именно соединения будут эффективны в борьбе с конкретным паразитом, пока не очень получается). И главный источник потенциально полезных веществ — бактерии.

Создатели всего

Эти существа размером всего в одну клетку живут повсюду: их находят под многокилометровыми льдами Антарктиды, в урановых рудниках и океанских глубинах. Чтобы стать планетными универсалами, бактериям приходилось отвоевывать место под солнцем у самых разных живых организмов. И в ходе борьбы микроорганизмы научились синтезировать огромное количество всевозможных веществ, которые максимально эффективно убивают конкурентов.

Казалось бы, раз уж есть такой неисчерпаемый «питомник» почти всего на свете, нет проблем воспользоваться им, чтобы найти лекарство против паразитов, но не все так просто. Хотя бактерии живут везде, где только возможно и даже где невозможно, в лаборатории многие из них расти категорически отказываются. В чашках Петри невозможно воспроизвести все те сложные условия, к которым микробы привыкли, скажем, в почве, так что не исключено, что в комфортной лабораторной простоте бактерии погибают от скуки.

Штамм Streptomyces avermitilis, который производит авермектин, Сатоши Омура обнаружил неподалеку от поля для гольфа в Ито. Изображение: nobelprize.org


Заставить микроорганизмы расти в культуральной среде — настоящее искусство, и будущий нобелиат Сатоши Омура овладел им в совершенстве. В 1970-е годы он работал с почвенными бактериями рода Streptomyces и научился культивировать в лаборатории несколько тысяч штаммов микроорганизмов, из которых позже отобрал 50 наиболее перспективных.

Работой Омура заинтересовался ирландский микробиолог Уильям Кэмпбелл, который выяснил, что один из штаммов производит вещество, убивающее паразитических червей у мышей и более крупных животных. Омура и коллеги выделили это вещество, которое назвали авермектин. Впоследствии ученый химически модифицировал препарат, получив еще более действенный ивермектин.

Как именно работают авермектин и ивермектин, неясно, но оба они воздействуют на ионные каналы в нервных и мышечных клетках личинок червей. Для позвоночных животных, к которым относится и человек, оба вещества безвредны. Благодаря такой избирательности эти препараты можно использовать, не опасаясь токсического эффекта. Более того, ивермектин настолько эффективен, что людям, живущим в опасных зонах, достаточно принимать его один-два раза в год. Благодаря ивермектину за 25 лет удалось почти полностью победить слоновью болезнь и существенно сократить количество других паразитических заболеваний.

Одна небольшая химическая модификация превратила авермектин в ивермектин — самое эффективное противопаразитное лекарство в мире. Изображение: nobelprize.org


Убийственные одноклеточные

Вторую половину премии получила китаянка Ту Юю, которая искала лекарство от еще одной страшной болезни — малярии. Этот недуг вызывают одноклеточные паразиты — малярийные плазмодии, которые переносятся комарами рода Anopheles. На разных стадиях жизненного цикла плазмодии заражают печень или эритроциты человека. В зависимости от разновидности болезни, раз в три или четыре дня новые плазмодии выходят из эритроцитов в кровоток, вызывая тяжелый приступ лихорадки. По оценкам ВОЗ, ежегодно около 3,4 миллиарда человек рискуют заразиться малярией. В 2013 году болезнь была выявлена у 198 миллионов человек, 584 тысячи из которых умерли.

С малярией сложно бороться по той же причине, что и с гельминтозами: эффективные препараты токсичны для организма. Более того, паразиты довольно быстро развивают устойчивость к массово применяемым лекарствам, например хинину. Война с плазмодием идет уже очень давно, и хотя людям удается выигрывать отдельные сражения, преимущество в битве в целом пока за паразитом.

Шутка ли, нынешняя премия за борьбу с малярией — уже четвертая. До этого награду вручали в 1902 году — за открытие факта, что болезнь переносится комарами. В 1907 году — за доказательство, что плазмодии размножаются в красных кровяных тельцах (позже лауреат премии Шарль Лаверан выяснит, что очистить кровь от паразитов помогает хинин). В 1948 году премия досталась шведскому химику Паулю Герману Мюллеру, который показал, что ДДТ можно использовать для уничтожения насекомых, в том числе малярийных комаров. Кроме того, в 1934 году был получен не отмеченный Нобелевской премией препарат хлорохин, который тормозил размножение паразитов в организме.

Все вместе эти средства поначалу заметно снизили количество новых случаев малярии, но очень быстро эйфория закончилась. Плазмодии развили устойчивость ко всем трем препаратам (а ДДТ к тому же оказался страшно вреден для окружающей среды), и в 1960-е годы смертность от малярии вновь резко выросла.

Так под микроскопом выглядит зараженный плазмодиями эритроцит. Фото: Ed Uthman/flickr


Самая эффективная защита от инфекционных заболеваний — вакцинация, но в случае с малярией создать вакцину оказалось невозможно. «Как многие паразитические простейшие, в процессе эволюции плазмодии выработали своеобразную маскировку — научились меняться поверхностными антигенами, веществами, на которые реагирует наша иммунная система, — рассказывает о коварстве паразита Тимур Симдянов. — Точно так же «поступает» вирус гриппа, и именно поэтому вакцина, которая эффективна против текущего штамма, не работает против штамма, который появляется в следующем году. С малярией ситуация осложняется еще и тем, что есть четыре вида малярий, вызываемых разными паразитами, и все они обладают антигенной изменчивостью».

Понимая, что препараты неэффективны, ученые пытались нападать на паразитов и с другой стороны. Без комаров плазмодии не могут завершить жизненный цикл и дать потомство, поэтому по всему миру начали осушать болота и мелкие водоемы, где размножаются личинки анофелесов.

«В Колхиде в Абхазии в 30-е годы была организована программа по борьбе с малярией: так называемые малярийные разведчики ездили по стране и определяли, есть ли в водоемах личинки комаров, — рассказывает профессор, доктор биологических наук, директор Беломорской биологической станции МГУ Александр Цетлин. — Одним из таких разведчиков, например, был историк Лев Гумилев. Когда разведчики находили пруд с личинками, они доставали бидон с керосином и выливали его в пруд. Керосин образует на поверхности очень тонкую пленку, которая не пропускает воздух, и личинки комаров задыхаются. Правда, пользоваться водоемом после такой обработки уже было нельзя».

Сегодня вместо керосина используют безопасные для природы биологические методы, успокаивает Алексей Чесунов. Например, можно истреблять личинок анофелесов, выпуская в водоемы рыбок гамбузий, которые питаются комариным молодняком.

Истребление личинок слегка улучшало ситуацию, но, учитывая масштабы бедствия, эффект был не слишком заметен. Число заболевших росло как в Африке, так и в Азии. И в 1970-е годы азиатский ученый Ту Юю нашла лекарство от страшной болезни.

Случайное везение

Ту Юю изучала древние китайские трактаты по традиционной медицине и заметила, что одно из растений, применявшееся для борьбы с лихорадкой, а именно полынь однолетняя Artemisia annua, упоминается в нескольких сотнях рецептов. Ученый решила проверить, не будет ли вытяжка из полыни помогать от малярии, и оказалось, что она действительно помогает.

Однако эксперименты на грызунах давали нестабильный результат: раз от раза эффективность экстракта A. annua колебалась от 12 до 40 процентов. Ту Юю снова засела за древние книги и обнаружила, что в 340 году нашей эры один из древних эскулапов рекомендовал получать «сок» полыни, экстрагируя его холодной водой, а не горячей, как обычно. Исследователь попробовала альтернативный метод – и результат превзошел все ожидания: полученная холодным путем вытяжка излечила от малярии 100% мышей и обезьян.

Древние китайские врачи не зря приметили скромную полынь. Изображение: nobelprize.org


Зачем полыни понадобилось синтезировать противомалярийный препарат, непонятно. «Скорее всего, тут произошло то же самое, что с опиатными алкалоидами, которые удачно «подошли» к рецепторам человеческого мозга, — разъясняет странную «прихоть» растения Тимур Симдянов. — Полынь использует это вещество для каких-то своих целей, но совершенно случайно оно оказалось эффективно против малярийного плазмодия».

Точный механизм действия артемизинина, как назвали новый препарат, неизвестен, но эффективность его несомненна: в комбинации с разными типами хининов он позволил с 2000 по 2013 годы на 47% сократить смертность от малярии по всему миру и на 57% — в Африке. У детей 2—10 лет, которые чаще всего умирают от малярии, частота этого заболевания сократилась с 26 до 14%.

С другими лекарствами артемизинин сочетают неспроста: если использовать препарат отдельно, высока вероятность, что плазмодии быстро выработают к нему устойчивость — так же, как к хинину. «Препаратов хининового ряда много, и все они действуют немного по-разному, так что в итоге можно получить много разных сочетаний. На такой «коктейль» паразиту будет трудно выработать устойчивость», — успокаивает Симдянов.

Так что в каком-то смысле премия 2015 года по физиологии и медицине более «правильная», чем многие недавние награды, врученные за прорывы в фундаментальных исследованиях. Константин Северинов и вовсе уверен, что «скучная» нынешняя Нобелевка в реабилитации не нуждается: «Для премии по медицине должна быть важна жизнь человека, а основное количество жизней людей теряется в тропическом поясе из-за «немодных» болезней. Сегодня все хотят, чтобы деньги выделялись на новые технологии. Но это часто не имеет отношения к реальным лекарствам — по крайней мере, пока. А лауреаты нынешней премии использовали классический микробиологический подход, как в золотой век антибиотиков, который дал возможность лечить бактериальные инфекции, и получили реально работающие препараты, позволяющие лечить малярию и тропические гельминтозы. Можно сказать, что награждение Юю Ту, Сатоши Умура и Уильяма Кэмпбелла — это возвращение к истокам биологической науки».
Ирина Якутенко
Теги:

Читать еще на Чердаке: