Наука во всей полноте. Часть 1

Почему мы на самом деле набираем лишний вес

Фото: martin.mutch/flickr

«Эпидемия ожирения» — уже давно не красивая метафора, а суровая правда жизни. Людей с лишним весом становится все больше, причем не только в развитых, но уже и в развивающихся странах. В чем причина стремительного увеличения в размерах, действительно ли дело только в доступности еды или есть куда более серьезные причины — «Чердак» разобрался в вопросе.

Лишний вес — одна из главных угроз современного мира, хотя многие по-прежнему рассматривают ожирение исключительно как косметическую проблему (а бодипозитивисты так и вовсе считают, что тело размера XXXL — это личный выбор человека и оно так же прекрасно, как тело, для которого можно найти одежду в обычных магазинах). На первый взгляд, и вправду кажется, что некорректно сравнивать риски ожирения и, скажем, рака или сердечно-сосудистых заболеваний. Но на самом деле избыточные килограммы очень эффективно убивают своих носителей и, кстати, провоцируют те самые сердечно-сосудистые заболевания, от которых ежегодно умирает больше народу, чем от любой другой болезни. А если вспомнить, что лишний вес провоцирует развитие диабета второго типа (по статистике, только с 1990 по 1999 год это заболевание стало встречаться на 40% чаще), то объяснения в духе «ничего не поделаешь, у тебя просто такая конституция» оказываются не только смертельно опасными, но еще крайне невыгодными экономически.

О лишнем весе написаны тонны книг и статей, в том числе научных. И если по поводу борьбы с этой напастью исследователи более или менее пришли к согласию (увы, ничего революционного: нужно меньше есть и больше двигаться), то вот с причинами, из-за которых человек начинает расти в ширину, все гораздо интереснее. Более того, чем дальше исследователи углубляются в биохимию и генетику человека, тем сложнее становится та самая пресловутая «предрасположенность», на которую ссылаются миллионы безуспешно худеющих страдальцев. Итак, что же, по мнению современной науки, не дает человеку обрести идеальную форму и можно ли использовать эти знания для того, чтобы наконец создать таблетку от тучности?

Генетика

Наверное, у каждого из нас есть знакомый, который уплетает сладости и бургеры за четверых, но при этом остается худым или даже тощим. И наоборот, кто не встречал людей, уверяющих, что даже вода немедленно откладывается у них на талии? «Склонность к полноте», наверное, самое древнее условно-приемлемое оправдание ожирения, но только в последние годы ученые наконец начали понимать, что же она представляет собой на генном уровне.

Первое и главное, что выяснилось в ходе исследований: генетическая предрасположенность к ожирению на самом деле существует (хотя многие по-прежнему уверены, что дело только в распущенности и лени).
Сегодня ученым известно больше 60 сайтов в геноме, определенные варианты которых увеличивают риск «набрать лишнего». Более того, один и тот же результат — повышенная склонность организма откладывать неиспользованные калории про запас в виде жира — может определяться совершенно разными генетическими особенностями. Например, ожирение бывает моногенным и полигенным, то есть обусловленным одним или несколькими генами. Моногенное ожирение встречается довольно редко и связано с «поломкой» в одном из генов, кодирующих белки особой системы организма, которая регулирует, сколько энергии следует отложить на будущее, то есть превратить в жир.

Главные компоненты этой системы — гормоны лептин и меланокортин. Первый вырабатывается в самой жировой ткани, и его иногда называют гормоном голода или, наоборот, гормоном сытости. Чем больше в организме жира, тем выше концентрация лептина, который через рецепторы-«посредники» в гипоталамусе запускает синтез меланокортина. Этот важнейший гормон угнетает центр удовольствия — в данном случае от еды, в результате приходит ощущение сытости, а желание заказать еще один десерт пропадает.

Если какой-либо из генов этой системы работает неправильно, человек не может наесться, хотя поглощает намного больше, чем ему реально нужно. Например, грудные дети с мутацией в гене лептина LEP уже в первые месяцы жизни со страшной скоростью набирают вес, а при попытках отнять грудь или бутылочку злятся и активно протестуют. Ожирение разных степеней у носителей этой мутации бывает в совсем юном возрасте, а к 30 годам, как правило, развивается диабет второго типа. Мутация в гене MCR4, который кодирует один из рецепторов к меланокортину, отвечает примерно за 4% всех детских случаев ожирения — это самая частая генетически обусловленная причина набора веса. И если людей с мутацией в гене LEP можно сделать стройными, вводя им подкожно искусственно синтезированный лептин, то изменения в гене MCR4 «победить» нельзя.

Дети с мутацией в гене LEP при попытках убрать источник еды уже с первых дней жизни ведут себя крайне агрессивно. Фото: Jack Fussell/flickr


Полигенное ожирение возникает, когда не совсем правильно работают сразу несколько генов. Нарушение активности каждого из них может не давать заметного эффекта, но, складываясь, они существенно повышают риск приобрести рубенсовские формы. Например, генетик-эпидемиолог из Мичиганского университета Элизабет Спелиотс приводит такие данные: человек, в ДНК которого есть 104 «неправильных» варианта генов, связанных с ожирением, в среднем на 11 килограммов тяжелее носителя 78 таких вариантов.

Часть «опасных» разновидностей прячутся в генах, контролирующих насыщение и пищевое поведение (например, с тем же геном MCR4 связано не только моногенное ожирение, но и несколько вариантов полигенного). Для носителей таких вариантов голод более мучителен, они позже чувствуют насыщение и получают куда бОльшее удовольствие от еды, чем те, чья ДНК несет нормальные версии (поэтому им сложнее от нее отказаться). Но многие «гены ожирения» пока остаются для ученых загадкой: что именно они делают в организме, неясно. Например, исследователи уже много лет бьются над геном FTO, который считается одним из главных виновников ожирения у белой части населения Земли. Люди, несущие две проблемные копии этого гена, в 1,7 раза чаще получают диагноз «ожирение» и в среднем на три кг тяжелее тех, у кого обе копии нормальные. Похоже, что кодируемый этим геном белок каким-то образом модифицирует определенные гены в гипоталамусе, вероятно регулируя тем самым пищевое поведение.

Такие модификации не изменяют сами «буквы» ДНК, но крепят на них и прочно связанные с ними белки-гистоны разные «пометки», ориентируясь на которые, клеточные ферменты по-разному считывают заложенную в ДНК информацию. Все вместе такие надгеномные «надстройки» называются эпигенетическими, и за последние 30 лет стало ясно, что по сложности система эпигенетической регуляции едва ли уступает генетической. И эпигенетика тоже играет очень заметную роль в нашей склонности набирать вес.

Эпигенетика

Эпигенетические метки — способ экстренно (по меркам эволюции) и специфично регулировать работу генома: ферменты вносят изменения сразу же в ответ на резкие изменения окружающей среды, и — что самое важное — эти изменения передаются детям и внукам. Обычные мутации возникают случайно, так что ждать «нужной» можно не одно поколение. Эпигенетические метки обратимы, но пока мы не умеем направленно ставить и снимать их с нужных генов, так что зачастую отменить эпигенетический «приговор» оказывается невозможно.

Диета во время беременности оказывает очень заметное влияние не только на здоровье и внешний вид мамы, но и на эпигенетику плода. Фото: Ken Hammond


Очень наглядное доказательство того, как сильно эпигенетика влияет на обмен веществ, продемонстрировали в январе 2016 года ученные, исследовавшие мышей. Специалисты работали с генетически идентичными грызунами и обратили внимание на то, что часть мышат вырастали нормальными, а часть — непомерно толстыми. В ДНК всех животных была одна копия гена Trim28, который кодирует взаимодействующий с хроматином регуляторный белок. Ученые показали, что этот белок работает как эпигенетический «переключатель»: на ранней стадии эмбрионального развития он каким-то образом дезактивирует часть важных генов на материнской или отцовской копиях хромосом, причем выбор хромосомы происходит случайно. И если, скажем, какая-то отцовская хромосома несет «опасные» варианты связанных с ожирением генов, а Trim28 «выключил» материнскую, мышонок, скорее всего, вырастет чрезмерно упитанным. В других исследованиях было показано, что из-за подобных эпигенетических поправок разница в весе генетически одинаковых мышей может достигать 100%.

Порой ученые не знают, почему на ДНК вдруг появляются те или иные надстройки, но иногда удается отследить точную причину. И в случае ожирения очень часто спусковым механизмом служит сама жировая ткань. В декабре 2015 года исследователи из Дании и Швеции замечательно продемонстрировали это, сравнив ДНК сперматозоидов худых и полных мужчин. В общей сложности они обнаружили в «тучных» сперматозоидах более девяти тысяч изменений, и 274 из них были в генах, которые отвечают за аппетит и пищевое поведение.

Но самое поразительное произошло после того, как часть мужчин с избыточным весом решились на липосакцию. Через неделю после операции в ДНК их сперматозоидов образовалось 1509 эпигенетических изменений, а через год после процедуры это число выросло до 3910. Хотя эпигенетический профиль половых клеток искусственно похудевших мужчин отличался от сперматозоидов естественно стройных, эта разница ни шла ни в какое сравнение с разницей между сперматозоидами худых и толстых. Как отмечают авторы, их работа косвенно доказывает, что полные отцы через половые клетки передают детям примерно следующие инструкции: «Сынок/дочка, настали жирные времена, ешь как можно больше — когда такое еще будет». Эволюция снабдила нас великолепным механизмом быстрого реагирования на внезапное изобилие, но откуда же ей было знать, что именно оно станет проблемой для Homo sapiens.



Если уж на обмен веществ детей влияют метаболические особенности отцов, то что говорить о матерях. И действительно, в нескольких работах было показано, что диета матери на ранних сроках беременности изменяет эпигенетический профиль детей, причем изменения эти совершенно логичны и правильны, если вы — живущий впроголодь кроманьонец. Например, если будущая мама пренебрегает овощами, фруктами и другими источниками углеводов, организм решает, что на планете наступил голод, и на ДНК вынашиваемых детей появляются метки, делающие их тела более запасливыми. В современных условиях это означает те самые лишние сантиметры «от всего».

***

Итак, нашу жизнь вообще и склонность набирать лишний вес в частности регулируют генетика и эпигенетика, и механизмы этой регуляции очень сложны и запутанны. Но, как оказалось, это далеко не все факторы, которые влияют на то, будем мы худыми или толстыми. О других врагах в вечной борьбе современных людей за стройность читайте во второй части нашего обзора.
Ирина Якутенко
Теги:

Читать еще на Чердаке: