Не хватило миллиарда

Почему ученые в университетах не открывают лекарства

Фото: Vit Kovalcik/shutterstock

Каждую неделю новости сообщают, что ученые открыли новое — и всегда перспективное — соединение, которое поможет нам победить рак, или болезнь Альцгеймера, или еще что-нибудь. Но новых лекарств при этом не появляется. В чем дело, объясняет к.х.н., сотрудник Института элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН Иван Бушмаринов.

В октябре 2015 года университет Копенгагена выпустил подкрепленный публикацией в престижном журнале Cancer Cell пресс-релиз, в котором сообщалось, что «малярийный белок может стать лекарством общего действия от рака». Это исключительно интересное исследование обязано своим появлением отвратительной склонности плазмодиев тропической малярии Plasmodium falciparum преимущественно поражать беременных женщин. Возбудитель инфекции обретает такую возможность благодаря белку VAR2CSA, который способен эффективно и избирательно связываться с производимыми в клетках плаценты углеводами. Точно такие же углеводы вырабатываются большинством раковых клеток — значит, их можно находить в организме с помощью VAR2CSA и доставлять лекарства-убийцы вместе с белком прямо в опухоль. В статье исследователи с помощью генной инженерии объединили белок VAR2CSA с дифтерийным токсином, и полученное средство оказалось эффективно против человеческих раковых опухолей как в пробирке, так и в тканях человека, пересаженных мышам.

Достижение, безусловно, значимое, но можно ли верить исследователям, которые утверждают, что года через четыре лекарства такого типа можно будет испытывать на людях? Как вообще относиться к новостям, что ученые открыли перспективное лекарство от чего-то?

В общем случае сложнее ошибиться, если проявлять пессимизм. Мыши не люди. В конце концов, на подсаженных мышам с поврежденной иммунной системой человеческих опухолях (ксенотрансплантатах) тестируются все новые онкологические препараты, что не мешает им проваливаться в клинических испытаниях чаще всех других потенциальных лекарств. Специалист по биохимии наверняка может предложить несколько сценариев, почему протестированные таким образом средства могут оказаться неэффективными для людей.

Но еще важнее общая особенность медхимических исследований в мире, а именно тот факт, что ученые в университетах практически никогда не открывают лекарства.


Эта формулировка может показаться странной, но нужно понимать, что создание лекарства — многостадийный процесс. Сначала находят новую цель (чаще всего это какой-нибудь белок, который может избирательно «узнавать» лекарство), затем молекулу, которая способна с этой целью связываться. Потом молекулу оптимизируют, чтобы она связывалась максимально крепко, а лучшие кандидатуры перебирают в поисках максимальной активности в пробирке. Только после этого переходят к тестам на мышах, и лишь после них идет тестирование на более крупных животных. Иногда исследователи переходят сразу к человеку: начинаются клинические испытания, на которые тратится огромное количество денег.
Фото: anyaivanova/shutterstock


Для академических лабораторий неподъемна обычно уже стадия поиска молекулы, как следует связывающейся с целевым белком. Химическое пространство (множество всех возможных соединений) немыслимо огромно, и в поисках лекарств, которые связываются с целью, нужно перебрать сотни тысяч соединений. Без роботов и дорогих специализированных библиотек органических соединений тут не обойтись, а публиковать статьи надо. Если поиск недостаточно масштабен, его итогом становятся соединения с заметной, но неспецифической активностью (традиционно в фармакологической химии называемые PAINS), из которых невозможно «сделать» лекарство.

Может быть, стоит оставить ученым поиск целей, а перспективные соединения для них будут подбирать фармкомпании, которые вкладывают миллионы долларов и человеко-часов в робототехнику и библиотеки? Они бы и рады, да вот беда: только треть публикаций, независимо от уровня журналов и числа участвовавших в исследовании научных групп, по уверениям компании Bayer Healthcare, можно воспроизвести, чтобы искать на основе полученных в них результатов новые лекарства. Не то чтобы исследователи подделывали данные, нет — просто всегда есть вероятность ложноположительных результатов, а повторная проверка дорога, трудна и редко интересна академическим ученым.

Вероятность успеха при поиске потенциальных лекарств не выше, чем при поиске целей, но на этой стадии любые серьезные результаты сходу патентуются университетами или фармкомпаниями, и открытых данных по воспроизведению нет. Тем не менее считается, что из пяти тысяч «хитов» (соединений, вроде бы связывающихся с целевым белком) лекарством становится в среднем одно. Важно понимать, что на пути от удачной молекулы, которая «засветилась» в скрининге, до испытаний на людях проходят многие годы оптимизации структуры, поиска оптимальной формы доставки, тестирований токсичности и т.д.

Дальше начинаются клинические испытания, которые состоят из трех стадий (фаз): первой — определения токсичности на десятках здоровых добровольцев, второй — проверки на сотнях пациентов на предмет того, что людям, которые принимают лекарство, становится лучше, и третьей — проверки на тысячах пациентов, чтобы убедиться: лекарство работает - это не спонтанное выздоровление и не эффект плацебо. Опять же достоверной статистики по успешности клинических испытаний нет: с 2007 года в США все отчеты по ним должны публиковаться на сайте ClinicalTrials.gov, но его база данных полна незавершенных испытаний и испытаний, результаты которых не опубликованы. В целом считается, что на второй фазе «срезается» около 60% потенциальных лекарств, на третьей — еще 30%, а в целом клинические испытания в США успешно проходит 15% новых препаратов.

В результате, хотя разработка и испытания одного лекарства стоят сравнительно недорого — около 200 миллионов долларов, фактические затраты на создание одного нового препарата у крупных фармкомпаний существенно превышают миллиард долларов. Таких денег нет ни у каких университетов.


Большая часть затрат приходится на клинические испытания: истории побед и поражений на этом фронте очень разнообразны. Одна из самых впечатляющих побед — препарат иматиниб, который в одночасье сделал одну из разновидностей хронического миелолейкоза полностью контролируемым заболеванием. Успех иматиниба, только в лечении хронического лимфоцитарного лейкоза, похоже, готов повторить препарат ибрутиниб.

Текущего владельца прав на это лекарство, фирму Pharmacyclics, купила за фантастические 21 миллиард долларов компания AbbVie. Причем эта сумма уплачена только за «половину» ибрутиниба: 50% выручки от продаж все равно получит участвовавшая в разработке Johnson&Johnson. При этом Pharmacyclics сейчас возглавляет убежденный сайентолог Боб Дугган, который заставляет сотрудников проходить семинары, как стать гениями. Ибрутиниб достался компании почти случайно. Компания Celera создавала лекарство от хронического лимфоцитарного лейкоза, но основной разрабатываемый препарат оказался неэффективным. Тогда Pharmacyclics выкупила портфолио ранних разработок за семь миллионов долларов. Celera использовала будущее «звездное» вещество как тестовое соединение (tool compound) для блокировки определенного белка: ибрутиниб (тогда он назывался просто PCI-32765) связывался с этим белком, а позже в литературе появились данные, что этот белок может быть целью при терапии рака.

Маленьким компаниям часто везет, точнее, их часто основывают именно для того, чтобы разработать перспективную идею. История с ибрутинибом необычна тем, что основная идея, ради которой основывалась компания, в клинике провалились, а побочная «выстрелила». Но в среднем стоимость разработки лекарства у малых компаний гораздо меньше миллиарда долларов. Однако большинство из них уходят с рынка, вовсе не достигнув успеха.

Тем не менее ученые из университета Копенгагена, о которых шла речь в начале статьи, создали такую фирму под свою лекарственную идею. Думается, шансов у найденного ими вещества больше, чем у обычных академических «новых лекарств»: эволюция малярийных плазмодиев как следует поработала над оптимизацией.

Интересно, что в России в последние годы ГОСТ на лекарственные испытания соответствует западным стандартам, но это не всегда было так. Поэтому в 1990-е годы лекарство на рынок вывести было проще, и статистически доказывать эффективность по сравнению с плацебо необходимости не было. Одним из продуктов такого упрощенного процесса стал фантастически популярный противовирусный препарат арбидол. Патент на него уже истек, так что трудно понять, что заставило производителя впервые организовать полноценные клинические испытания в 2012 году и зарегистрировать их на сайте ClinicalTrials.gov. Пока испытания не завершены, но оптимистический промежуточный результат (впрочем, по статистически недостоверному числу пациентов и не содержащий достаточной информации о пациентах с доказанным наличием гриппа) уже опубликован в отечественном журнале. Будем надеяться, что отсутствие обновлений на сайте ClinicalTrials.gov, несмотря на заявленную дату окончания исследований в июне 2015 года, вызвано халатностью, а не тем, что при обработке всего массива данных эффект не подтвердился. В этом не будет ничего особенного: 15% шансов на успех являются даже слишком оптимистичной оценкой для «уникального» противовирусного средства, но людям, продававшим препарат больным в течении многих лет, может оказаться несколько неудобно.

Иван Бушмаринов

Иван Бушмаринов закончил Высший химический колледж РАН, в 2010 году защитил кандидатскую диссертацию на тему: «Стереоэлектронные взаимодействия в органических соединениях в рамках теории «Атомы в молекулах». Старший научный сотрудник Лаборатории рентгеноструктурных исследований Института элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН.
Теги:

Читать еще на Чердаке: